丙戊酸钠脑病(VHE)为丙戊酸(VPA)严重但极为罕见的不良反应，多发生于服用VPA数天至数周后，临床主要表现为急性发作的意识障碍，大多数患者血氨升高，但肝功能正常，主要的治疗方式为停用VPA。现报道2例武汉市第一医院服用VPA数天及1 a后出现VHE的病例，均以间断发作性意识障碍及行为异常为临床表现，以提高对该病的认识。
丙戊酸钠脑病2例报告
周莲芝1，2) 笱玉兰1) 李 静2)
1)武汉市第一医院，湖北 武汉 430022 2)湖北中医药大学，湖北 武汉 430065
作者简介：周莲芝，Email：2318253129@qq.com
△通信作者：笱玉兰，Email：gougouxuan@126.com
【摘要】 丙戊酸钠脑病(VHE)为丙戊酸(VPA)严重但极为罕见的不良反应，多发生于服用VPA数天至数周后，临床主要表现为急性发作的意识障碍，大多数患者血氨升高，但肝功能正常，主要的治疗方式为停用VPA。现报道2例武汉市第一医院服用VPA数天及1 a后出现VHE的病例，均以间断发作性意识障碍及行为异常为临床表现，以提高对该病的认识。
【关键词】 丙戊酸钠；丙戊酸钠脑病；高血氨症；意识障碍；行为异常
【中图分类号】 R742 【文献标识码】 D 【文章编号】 1673-5110(2019)02-0213-03 DOI：10.12083/SYSJ.2019.02.041
Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy：2 case reports
ZHOU Lianzhi1，2)，GOU Yulan1)，LI Jing2)
1)Wuhan First Hospital，Wuhan 430022，China；2)Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China
【Abstract】 Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy (VHE) is a rare central nervous system adverse effect of valproate that is characterized by acute impaired consciousness，which usually occurs days to weeks after taking VPA.Most patients have elevated serum ammonia but normal liver function.The discontinuation of VPA is currently the mainstay of treatment for VHE.In this manuscript，we report 2 cases of VHE in our hospital after several days of taking VPA and one year later，both of which are characterized by intermittent paroxysmal disturbance of consciousness and behavior，so as to improve the understanding of the disease.
【Key words】 Valproate；Valproate-induced Hyperammonemic Encephalopathy；Hyperammonemia；Disorder of conscious-ness；Abnormal behavior
1 临床资料
病例1：患者 男，35岁。以“头昏、恶心、呕吐9 d，发作性意识障碍1 d”为主诉于2018-05-14入院。于2008年确诊癫痫，外院就诊服用痫必康、痫安康(成分不明)控制癫痫，效果欠佳，后至武汉市第一医院就诊，换用丙戊酸钠(VPA)1.0 g/d，2次/d；左乙拉西坦1.0 g/d，2次/d。换药第2天患者出现头昏、恶心呕吐，无明显肢体无力、抽搐，无心慌、胸闷、胸痛，无意识障碍及二便失禁，未予处理，症状无明显好转，第9天家属发现患者自行在家门口逗留，玩弄门插销，家属呼之无反应，十余分钟后自行返回房间睡觉。患者既往无特殊病史。神经科体格检查未见明显阳性体征。入院后急查血氨148.2 μmol/L(正常范围0～70.6 μmol/L)。三大常规、肝肾功能、电解质、血糖等均未见明显异常。磁共振检查示右侧额叶少许缺血灶。脑电图示中度异常脑电图，偶见单个小棘慢波。心电图、胸片、心脏彩超、颈部血管彩超、腹部彩超、腹部CT均未见明显异常。因患者近期加用丙戊酸，考虑与该药不良反应有关，诊断考虑为丙戊酸钠脑病，停用VPA，换用奥卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片1.0 g/d，2次/d。并予以改善循环、营养神经、补液及对症治疗。入院第2天晚上患者仍有发作行为异常及意识模糊，但持续时间较前明显缩短，急查血氨107.1 μmol/L较前明显下降。入院第3天未再发作行为异常及意识模糊，急查血氨62.5 μmol/L下降至正常范围。住院第5天患者症状完全缓解出院。2018-06-01门诊复查血氨27.2 μmol/L。
病例2：患者 男，59岁。以“反复愣神6 a余，右上肢不自主抽动5 d”为主诉于2018-06-27入院。患者于2014年诊断为癫痫失神发作，未坚持服药。于2017-03开始服用VPA 1.0 g/d，2次/d，服用后1 a余癫痫未发作。2018-06-23患者熬夜工作后开始间断出现右上肢不自主挥动、摸索，偶见抽搐，伴间断发作意识模糊，发作期间伴言语不连贯、脾气暴躁，持续数分钟后缓解。患者住院后行三大常规、肝肾功能等均正常。脑电图检查示轻-中度异常，发作间期可见稍多个单小棘-慢波及尖-慢波，左侧为甚。头部磁共振示脑干、双侧额顶叶及半卵圆中心腔隙性梗死，部分病灶软化。考虑诊断为癫痫发作，予以加用奥卡西平片控制癫痫，300 mg/d，2次/d。入院后未再发作意识模糊及肢体不自主抽动，于2018-07-04出院。出院后患者仍有间断发作意识模糊，2018-07-09来武汉市第一医院门诊查血氨94.8 μmol/L，丙戊酸钠浓度87.0 mg/L(正常范围50.0～100.0 mg/L)，考虑诊断为丙戊酸钠脑病(VHE)，停用VPA，予以奥卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片控制癫痫，1.0 g/d，2次/d。2018-07-17门诊复诊，诉未再发作意识障碍及异常行为，复查血氨32.6 μmol/L。
2 讨论
VPA为一种广谱抗癫痫药，具有良好的耐受性及有效性，广泛应用于治疗癫痫、精神疾病(双向性情感障碍、社交恐惧症等)、偏头痛、神经痛、痴呆、预防脑肿瘤术后继发癫痫等[1]，其常见的不良反应包括消化道反应、肝肾功能受损、骨髓抑制、凝血功能障碍、脑损害等，大多是轻微或一过性的[2]。VPA导致的高血氨症也是很常见，发生率高达75%[3]，但大多数是无症状的，而VPA诱发高血氨脑病即VHE却十分罕见且危险，是VPA最严重的不良反应。
VHE多发生于服用VPA数天至数周后，本文中2例分别是发生在服用VPA 1 d及1 a多后，也有发生在VPA治疗长达18个月、3 a、4 a，甚至10 a以上的报道[4-6]。当VPA与其他抗癫痫药或镇静剂联合应用会增加VHE的发生率，尤其苯妥英、苯巴比妥、托吡酯、拉莫三嗪、利培酮[1，7]。本文中第1例患者为VPA与左乙拉西坦联用发生VHE，但目前尚无报道VPA与左乙拉西坦联用会增加VHE的发生率。VHE的发生与血氨水平和血清VPA浓度、VPA剂量、VPA治疗时间、VPA剂量增加、年龄或性别无相关性[1]。本文2例患者也能印证以上观点。报道还指出，肝功能不佳、肉毒碱缺乏和先天代谢功能缺陷等是发生VHE的危险因素[2]。VHE的发病机制目前仍未完全阐明。高氨血症被认为是引起VHE最主要原因。VPA可能通过肝脏和肾脏机制提高氨水平[8]。
VHE典型的临床特征为急性发作的从嗜睡到昏迷各种程度的意识障碍、共济失调和扑翼样震颤等神经系统症状和体征，癫痫发作频率增加及消化道症状。临床中也有临床表现不典型的病例，部分出现行为异常持续数周却无意识障碍[5]，部分以急性发作性颤抖、步履蹒跚、走路和说话困难起病[10]，还有患者出现帕金森病、紧张性精神症状[11-12]。本文中2例均为间断发作性意识模糊及行为异常，且第2例患者伴右上肢不自主抽动，易被误诊为癫痫发作，且目前文献报道VHE病例中出现的意识障碍均为持续性。误诊与临床症状表现关系密切。在精神疾病患者中出现的精神和行为症状，如意识障碍、定向障碍、反应迟缓、幻听、焦虑和攻击性行为，而在癫痫患者中出现的意识障碍及癫痫发作频率增加，易被误认为是最初症状的恶化，导致错误的治疗，甚至增加VPA的用量从而加重脑损伤。
对于VHE的诊断，使用VPA的患者出现任何形式的意识障碍均因考虑到VHE的可能。血清氨水平对VHE的诊断非常重要且有用。实验室检查还应包括血清VPA浓度、肝功能以及其他常规检测[13]。尽管VPA被肝脏广泛代谢，但所有VHE患者的肝功能和血清VPA浓度都正常。大多数VHE患者伴血氨水平增高而无肝损害，其发生与VPA剂量无关，停服后症状迅速缓解[14]。本文中2例血氨浓度均升高，肝功能均正常，停用VPA后血氨浓度均降至正常，对于诊断起到很大帮助。第2例血清VPA浓度正常，第1例未查。血氨水平增高而无肝损害是VHE重要特征，但同时应排除其他导致无肝功能损害的高血氨症的病因，如先天性代谢缺陷(尿素循环酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷)、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病、高胰岛素血症、高血糖、远端肾管性酸中毒、肠内营养和雷氏综合征等疾病及5-FU、天冬酰胺酶、水杨酸、氟烷等药物[10]。头部MRI和脑电图检查对于VHE具有重要辅助意义。虽然脑电图没有特异性表现，但可以排除癫痫发作及监测病情恢复[1]。有文献提出，VHE患者头部MRI可见T2WI高信号，DWI高信号病灶[15]。但也有头部MRI正常的报道，因此头部MRI表现也无特异性，但可用于排除脑血管等中枢神经系统其他疾病。
对于VHE的治疗，最主要是停用VPA，大多数的患者能在2～14 d内完全恢复[16]。本文中第1例患者入院当天急查血氨后立即停用VPA，而第2例患者住院期间误诊为癫痫发作，未得到及时诊治，出院数天后病情再次发作于门诊急查血氨发现血氨升高后予以停用VPA，虽然诊治没有第1例及时，但2位患者病情均在停用VPA后得到完全缓解。除停用VPA，补充肉毒碱、精氨酸也被证实有效[1，17]。当以上治疗措施效果均不明显时，透析治疗可以考虑[18]。
VHE一般预后良好，及时治疗后均能完全恢复，无后遗症，但临床上也有死亡的报道[19]。临床应提高对服用VPA患者发生VHE可能性的认识，避免误诊。
3 参考文献
[1] CHENG M，TANG X，WEN S，et al.Valproate (VPA)-associated hyperammonemic encephalopathy independe-nt of elevated serum VPA levels：21 cases in China from May 2000 to May 2012[J]．Compr Psychiatry，2013，54(5)：562-567.
[2] GUO X，WEI J，GAO L，et al.Hyperammonemic coma after craniotomy：Hepatic encephalopathy from upper gastrointestinal hemorrhage or valproate side effect？：Case report and literature review[J]．Medicine，2017，96(15)：e6588.
[3] MURPHY J V，MARQUARDT K．Asymptomatic hyperammonemia in patients receiving valproic acid[J]．Arch Neurol，1982，39(9)：591-592.
[4] KIMMEL R J，IRWIN S A，MEYER J M．Valproic acid-associated hyperammonemic encephalopathy：a case report from the psychiatric setting[J]．Int Clin Psychopharmacol，2005，20(1)：57-58.
[5] GOMCELI Y B，KUTLU G，CAVDAR L，et al.Differe-nt clinical manifestations of hyperammonemic encephalopathy[J]．Epilepsy Behav，2007，10(4)：583-587.
[6] STEWART J T．A case of hyperammonemic encephalopathy after 11 years of valproate theraphy[J]．J Clin Psychopharmacol，2008，28(3)：361-362.
[7] RARU Y，ZEID F．Hypoxic respiratory failure due to hyperammonemic encephalopathy induced by concurrent use of valproic acid and topiramate，a case report and review of the literature[J]．Respir Med Case Rep，2018，25：1-3.
[8] BLINDAUER K A，HARRINGTON G，MORRIS G L，et al.Fulminant progression of demyelinating disease after valproate-induced encephalopathy[J]．Neurology，1998，51(1)：292-295.
[9] DEUTSCH S I，BURKET J A，ROSSE R B．Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy and normal liver functions：possible synergism with topiramate[J]．Clinical Neuropharmacology，2009，32(6)：350-352.
[10] VERMA R，KORI P．Valproate-induced encephalopa-thy with predominant pancerebellar syndrome[J]．Indian J Pharmacol，2012，44(1)：129-130.
[11] ABREU L N，ISSLER C，LAFER B．Valproate-induced reversible pseudoatrophy of the brain and hyperammonemic encephalopathy in a bipolar patient[J]．Aust N Z J Psychiatry，2009，43(5)：484-485.
[12] PÉREZESPARZA R，OATECADENA N，RAMR-EZBERMDEZ J，et al.Valproate-induced Hyperammonemic Encephalopathy Presenting as Catatonia[J]．Neurologist，2018，23(2)：51-52.
[13] GURJAR M，SINGHAL S，BARONIA A K，et al.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy：A reminder of rare complication of valproate.[J]．J Emerg Trauma Shock，2011，4(2)：321-322.
[14] DUARTE J，MACIAS S，CORIA F，et al.Valproate-induced coma：case report and literature review[J]．Ann Pharmacother，1993，27(5)：582-583.
[15] 王林．丙戊酸钠脑病1例[J]．临床合理用药杂志，2015，8(9B)：166-167.
[16] OTT C A，CAMPBELL N，DWOREK E A．Valproic Acid Induced Hyperammonemia in a Patient With Schizoaffective Disorder[J]．J Pharmacy Practice，2007，20(20)：82-92.
[17] BØHMER T，BØEN A，HØYMORK S C．Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，rapidly improved by i．v.carnitine and glucose/thiamine[J]．Scand J Gastroenterol，2010，45(6)：762-763.
[18] KUMAR A，SURI A，SHARMA B S．Severe valproate induced hyperammonemic encephalopathy successfully managed with peritoneal dialysis[J]．Indian J Crit Care Med，2014，18(7)：461-463.
[19] TRIGGS W J，GILMORE R L，MILLINGTON D S，et al.Valproate-associat-ed carnitine deficiency and malignant cerebral edema in the ab-sence of hepatic failure[J]．Int J Clin Pharmacol Ther，1997，35(9)：353-356.
(收稿2018-08-01)
本文责编：关慧
本文引用信息：周莲芝，笱玉兰，李静．丙戊酸钠脑病2例报告[J]．中国实用神经疾病杂志，2019，22(2)：213-215.DOI：10.12083/SYSJ.2019.02.041
Reference information：ZHOU Lianzhi，GOU Yulan，LI Jing.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy：2 case reports[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2019，22(2)：213-215.DOI：10.12083/SYSJ.2019.02.041
