目的 通过系统评价探讨利妥昔单抗治疗抗NMADR脑炎的安全性和有效性。方法 检索目前权威的中英文医学数据库(Embase、CBM、PubMed、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data)，搜集有关利妥昔单抗治疗抗NMADR脑炎的研究，检索时限从建库至2020-01。由2名研究者独立筛选文献，并依次进行相关数据提取，纳入的研究偏倚风险评价，最后Meta分析在RevMan 5.3中进行。结果 纳入包含91例抗NMDAR脑炎患者的7篇文献。Meta分析显示，抗NMDAR患者接受利妥昔单抗治疗前后改良的Ranking量表(mRS)变化为[WMD＝2.99，95% CI(2.09，3.88)，P＜0.01]，CD19＋B淋巴细胞变化为[WMD＝26.84，95% CI (5.77，47.91)，P＜0.01]。不良反应发生率为12.08%，但是均为轻微反应，年复发率为7.6%。结论 对于一线药物治疗效果不好的抗NMADR脑炎患者，利妥昔单抗显示良好的治疗效果，且不良反应小，复发率低。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎安全性和有效性的系统评价与Meta分析
苗 旺 刘克锋 薛 莹 乔高星 滕军放 赵 杰△
郑州大学第一附属医院，河南郑州 450052
基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目(编号：LHGJ20190087)；国家重点研发计划精准医学研究重点专项(编号：2017YFC0909901)；河南省高等学校重点科研项目(编号：17A320067)
作者简介：苗旺，Email：miaowangzzu@163.com
△通讯作者：赵杰，Email：453503860@qq.com
【摘要】 目的 通过系统评价探讨利妥昔单抗治疗抗NMADR脑炎的安全性和有效性。方法 检索目前权威的中英文医学数据库(Embase、CBM、PubMed、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data)，搜集有关利妥昔单抗治疗抗NMADR脑炎的研究，检索时限从建库至2020-01。由2名研究者独立筛选文献，并依次进行相关数据提取，纳入的研究偏倚风险评价，最后Meta分析在RevMan 5.3中进行。结果 纳入包含91例抗NMDAR脑炎患者的7篇文献。Meta分析显示，抗NMDAR患者接受利妥昔单抗治疗前后改良的Ranking量表(mRS)变化为[WMD＝2.99，95% CI(2.09，3.88)，P＜0.01]，CD19＋B淋巴细胞变化为[WMD＝26.84，95% CI (5.77，47.91)，P＜0.01]。不良反应发生率为12.08%，但是均为轻微反应，年复发率为7.6%。结论 对于一线药物治疗效果不好的抗NMADR脑炎患者，利妥昔单抗显示良好的治疗效果，且不良反应小，复发率低。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
【关键词】 利妥昔单抗；抗NMDAR脑炎；系统评价；Meta分析
【中图分类号】 R742 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2020)16-1408-06 DOI：10.12083/SYSJ.2020.16.019
Safety and effectiveness of rituximab in the treatment of NMDAR encephalitis：a systematic review and meta-analysis
MIAO Wang，LIU Kefeng，XUE Ying，QIAO Gaoxin，TENG Junfang，ZHAO Jie
The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China
【Abstract】 Objective To investigate the safety and effectiveness of rituximab in the treatment of NMADR encephalitis through a systematic review.Methods A computer search of PubMed，Embase，The Cochrane Library，CBM，WanFang Data，and CNKI databases was conducted to collect research on rituximab in the treatment of NMADR encephalitis.The search period was from the establishment of the database to January 2020.After two researchers independently screened the literature，extracted the literature，and evaluated the risk of bias in the included studies，the meta-analysis was performed using RevMan 5.3.Results Seven studies were included，including 91 patients with anti-NMDAR encephalitis.Meta analysis showed that the modified Ranking Scale (mRS) of anti-NMDAR patients before and after receiving rituximab was[WMD＝2.99，95% CI (2.09，3.88)，P＜0.01]，and CD19 ＋ B lymphocyte changes[WMD＝26.84，95% CI (5.77，47.91)，P＜0.01]．The incidence of adverse reactions was 12.08%，but all were mild reactions with a recurrence rate of 7.6%.Conclusion For patients with anti-NMADR encephalitis who are not treated well with first-line drugs，rituximab can effectively treat patients with anti-NMADR encephalitis，with small adverse reactions and low recurrence rate.Limited by the number and quality of included studies，the above conclusions have yet to be verified by more high-quality studies.
【Key words】 Rituximab；Anti-NMDAR encephalitis；Systematic review；Meta-analysis
抗N-甲基-D-天冬氨酸氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种中枢神经系统自身免疫性脑炎疾病[1-3]。以中枢神经系统NMDAR受累为特征，常出现精神症状、癫痫发作、认知障碍、运动障碍、意识下降、甚至威胁生命的临床症状，如植物神经功能紊乱和中枢通气不足等[4-9]；个别病例表现不典型或和其他疾病并存[10]。目前，针对抗NMDAR脑炎的一线免疫疗法包括糖皮质激素，静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换，二线免疫疗法包括利妥昔单抗，环磷酰胺等[4，11-14]；但是关于该疾病仍存在两个问题：一线免疫疗法的治疗失败和复发。47%的患者对一线治疗反应差，而25%的患者需要二线免疫治疗[5]。
利妥昔单抗特异性清除CD20 ＋B淋巴细胞，属于单克隆抗体[15]。最初，利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤等B细胞肿瘤。最近一些研究探索了利妥昔单抗作为二线治疗抗NMDAR脑炎的积极作用[16-18]。本研究目的是通过系统评价和Meta分析，探讨一线药物治疗失败的抗NMDAR脑炎患者，采用利妥昔单抗治疗的有效性、安全性，为神经重症或神经科医师提供临床参考。
1 资料与方法
1．1 检索方法 采用主题词和自由词相结合的方式，检索目前权威的中文医学数据库：万方数据(WanFang Data)库、中国知网数据(CNKI)库、中国生物医学(CBM)数据库，医学英文数据库：Embase、PubMed、The Cochrane Library至2020-01。检索词中文包括“利妥昔单抗”“抗NMDAR脑炎”；英文包括”Encephalitis” “Rituximab”等。
1．2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合Graus与Dalmau标准(2016 年)或者最新版中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的抗NMDAR脑炎患者；(2)使用利妥昔单抗治疗；(3)研究类型为自身前后对照研究、病例对照或者队列研究。排除标准：(1)排除摘要、综述、病例报道、会议论文；(2)排除非中英文献；(3)排除重复研究；(4)排除全文无法获取或数据无法提取的文献；(5)排除明确诊断为中枢神经系统感染性疾病、遗传代谢性疾病、其他自体免疫性脑炎及多发性硬化患儿。
1．3 筛选文献与数据提取 使用Endnote筛选文献和提取数据，由2名研究者独立完成且交叉核对，分歧通过咨询专家或讨论解决。数据提取的主要内容包括研究类型、发表时间、样本量、患者年龄、患者性别、治疗方案、治疗结局、第一作者姓名等。
1．4 文献质量评价 对纳入的病例对照或者队列研究评估，使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表[19]；应用ROBINS-Ⅰ偏倚风险量表评价非随机对照试验文献质量[20]。
1．5 统计学方法 计量资料用均数差(MD)及其95%置信区间表示，计数资料采用相对危险度(RR)表示。采用χ2检验对研究结果进行异质性分析(检验水准α＝0.1)，同时根据I2判断各研究间的异质性大小。若I2＞50%，则采用随机效应模型进行分析；若I2＜50%则采用固定效应模型进行分析[21]。对于异质性较大的结局指标进行敏感性分析或亚组分析。所有研究结果使用Rev Man 5.3软件和Stata1 4.0软件进行分析。
2 结果
2．1 文献筛选流程及结果 通过检索获得文献2 234篇，经过逐层筛选，最后确定纳入包含91例抗NMDAR脑炎患者的7篇文献[11-17]。见表1。文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程
Figure 1 Flow chart of the trail election process
2．2 纳入研究的91例抗NMDAR脑炎患者的7篇文献偏倚风险评价结果 使用ROBINS-Ⅰ风险量表对三项NRCT文献进行质量评价[22-24]，其中3篇文献选择受试者风险低，三篇文献混杂偏倚风险低，两篇文献测量结局偏倚风险低，3篇文献报告偏倚低。对纳入的4项队列或者病例对照研究进行质量评价，结果显示4项研究的NOS评价平均得分为7分。
2．3 Meta分析结果
2．3.1 利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗后mRS评分的影响：7项研究报道了利妥昔单抗对抗NMDAR患者治疗前后的mRS评分[22-28]。随机效应固定模型(I2＝93%)Meta分析结果显示，抗NMDAR脑炎患者用药后mRS评分比用药前平均降低2.99分，差异具有统计学意义[WMD＝2.99，95% CI(2.09，3.88)，P＜0.01]。见图2。
2．3.2 利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗后
表1 纳入研究的7篇文献和91例抗NMDAR脑炎患者的基本特征CD19＋B淋巴细胞数量的影响：3项研究报道了利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗前后CD19＋B淋巴细胞数量的影响[22-23，26]。随机效应固定模型(I2＝99%)Meta分析结果显示，抗NMDAR脑炎患者用药后CD19＋B淋巴细胞数量比用药前降低了26.84倍，差异具有统计学意义[WMD＝26.84，95%(5.77，47.91)，P＝0.01]。见图3。
Table 1 Basic characteristics of 7 articles and 91 patients with anti NMDAR encephalitis
| 纳入研究 |
国家 |
研究类型 |
研究对象 |
例数 |
年龄 |
性别 |
结局指标■ |
用药方案(一线免疫治疗的基础上■■) |
| DENG 2019[11] |
中国 |
非随机对照试验 |
抗NMDAR脑炎 |
10 |
24.3±8.7 |
7月3日 |
①②③ |
连续2天给予两剂利妥昔单抗(100 mg和500 mg) |
| WANG 2017[12] |
中国 |
非随机对照试验 |
抗NMDAR脑炎 |
10 |
33.2±12.5 |
3月7日 |
①②③ |
利妥昔单抗100 mg，1次/周，连续4周 |
| BYUN 2016[13] |
韩国 |
非随机对照试验 |
抗NMDAR脑炎 |
8 |
28.0±8.7 |
4月4日 |
①③④ |
利妥昔单抗375 mg，1次/周，连续4周 |
| DALE 2014[14] |
欧美 |
队列研究 |
抗NMDAR脑炎 |
39 |
8.7±3.9 |
10月29日 |
①③ |
利妥昔单抗375 mg，1次/周，连续4周 |
| 解伟 2017[15] |
中国 |
病例对照研究 |
抗NMDAR脑炎 |
7 |
5.4±1.2 |
— |
①③ |
利妥昔单抗375 mg，1次/周，连续4周 |
| 傅卓 2017[16] |
中国 |
队列研究 |
抗NMDAR脑炎 |
5 |
— |
— |
①③ |
利妥昔单抗375 mg，1次/周，连续4周 |
| 于春梅2019[17] |
中国 |
病例对照研究 |
抗NMDAR脑炎 |
12 |
— |
— |
①②③ |
利妥昔单抗375 mg，1次/周，连续4周 |
注：■：① mRS评分；② B细胞计数；③ 不良反应；④癫痫发作频率。■■：糖皮质激素，静注人免疫球蛋白，血浆置换
图2 抗NMDAR脑炎患者应用利妥昔单抗治疗前后mRS评分meta分析结果
Figure 2 Meta-analysis of the effects of mRS scores before and after treatment with rituximab on patients with NMDAR encephalitis
图3 利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗后CD19＋B淋巴细胞数量影响的meta分析森林图
Figure 3 Meta-analysis of the effects of rituximab on the number of CD19＋ B lymphocytes in patients with NMDAR encephalitis after treatment
2．4 利妥昔单抗不良反应与复发率 91例抗NMDAR脑炎患者中发生不良反应11例(12.08%)，其中大多数属于过敏性输注轻微的不良反应，经过处理后均可以解决。而52例患者中治疗1 a后4例病情复发(7.69%)。见表2。
2．5 敏感性分析和发表偏倚敏感性分析 Egger＝0.19＞0.05，表明该研究结果可能不存在发表偏倚。但因文献数为7(＜10篇)，故应予以注意。该结果显示排除任何一篇文献，结局指标效应量未发生显著性变化，表明结果较为可信。见图4。
表2 利妥昔单抗不良反应与复发率
Table 2 Adverse reactions and recurrence rate of rituximab
| 纳入研究 |
不良反应 |
1 a复发率/% |
| DENG 2019 |
1例轻微的输注反应 |
1/10 |
| WANG 2017 |
3例轻微的输注反应 |
3/10 |
| BYUN 2016 |
1例皮疹、发热 |
1/8 |
| DALE 2014 |
没有与利妥昔单抗相关不良反应 |
— |
| 解伟 2017 |
1例出现皮疹，1例低热、全身不适 |
0/7 |
| 傅卓 2017 |
— |
0/5 |
| 于春梅 2019 |
5 例患儿疗程中发生粒细胞减少症或口腔霉菌感染或呼吸道感染 |
0/12 |
图4 检测敏感性分析
Figure 4 Detection sensitivity analysis
3 讨论
抗NMDAR脑炎是一种自身免疫性疾病，由机体产生自身抗体作用于脑部NMDA受体，导致神经或精神症状的疾病[29]。2005年首次被描述为卵巢畸胎瘤相关的副肿瘤综合征[30]，2007年确定了其抗原靶标主要为海马/前脑纤维网，部分海马神经元表面的NMDAR的NR2B亚基，此亚基与谷氨酸结合成为有功能的异构体，抗体主要和功能异构体结合[31]。抗NMDAR脑炎临床表现分为两个阶段，初期是为发病数天内出现神经和精神症状，癫痫发作为主要的颞叶皮层或边缘系统症状；脑脊液(CSF)淋巴细胞增多，脑电图(EEG)痫性放电，少数患者MRI皮质病变；10～20 d后，过渡到以基底节和脑干定位症状为主的后期，出现运动障碍、意识下降、自主神经功能紊乱，CSF寡克隆区带，EEG广泛慢波和间歇节律性δ波，部分MRI皮层下异常[21]。大部分患者的CSF和EEG异常与临床过程相符[4-5]。多数患者需要进入重症监护病房，在疾病高峰期出现残疾严重程度改良的Ranking评分(mRS)达到5分[4，33]。部分病人一线方案治疗效果不理想，这需要对其发病机制进行分析。
抗NMDAR脑炎的发病机制目前仍不完全清楚。认为可能涉及到以下几个过程：(1)病前肿瘤(主要是卵巢畸胎瘤)、疱疹感染、另外未知诱因激发外周T淋巴细胞和B淋巴细胞活化。(2)活化的B淋巴细胞直接进入中枢神经系统：外周循环中活化的B淋巴细胞可能主动穿越血脑屏障(BBB)，并在中枢神经系统内分化为浆细胞，产生中枢神经自身蛋白质抗体。(3)外周循环中的抗体进入中枢神经系统：外周血中B淋巴细胞过度增值分化为浆细胞，并产生相应抗神经元表面抗原的抗体，在BBB通透性增加的部位透过BBB，进入中枢神经系统。(4)抗体到达目标时，可以通过不同的机制改变神经元表面抗原的正常功能：①阻止配体和离子通道结合；②引起受体交联并内化到细胞内，从而使细胞表面受体耗竭；③激活补体介导的级联反应并诱导神经元死亡[17]。提示B淋巴细胞在其中起到了重要的作用。病理研究还表明，抗NMDAR脑炎患者的脑实质B淋巴细胞浸润；患者CSF中B淋巴细胞相关细胞因子和趋化因子增加[34-36]。上述理论和研究均支持B细胞在该疾病发病机理中发挥重要作用。因此，B细胞耗竭疗法被认为是治疗抗NMDAR脑炎的基本策略。
利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20＋抗原结合后，启动相应免疫反应，从而介导B淋巴细胞溶解，包括：(1)补体依赖的细胞毒作用(CDC)；(2)抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)，以阻止前B细胞成熟为抗体分泌细胞[37]。利妥昔单抗的作用还可能有减少中枢神经系统(CNS)浆母细胞向B细胞前体的供应，并改变CNS中的炎症环境[17]。利妥昔单抗被认为是目前抗NMDAR脑炎患者的一种可选择的治疗药物，特别是有难治性临床症状或对一线免疫治疗无效的患者。本研究显示，对于一线治疗失败的抗NMDAR患者经过利妥昔单抗的治疗，mRS评分显著降低，平均下降2.99分；CD19＋B淋巴细胞数量显著下降(CD19是参与B细胞活化与增殖的重要膜抗原之一，是所有B细胞共有的表面标志，B细胞活化后不消失，是最重要的B细胞标记因子，同时CD19＋也是B细胞表面的传达信号复合体的构成部分，CD19＋细胞外部分同其他膜抗原结合进行信号传导，故而检测的是CD19＋B淋巴细胞而非CD20＋)，平均下降26.84倍，表明利妥昔单抗治疗效果较好。其主要不良反应是短暂的输注相关症状，经过停止输注并给予地塞米松处理后，症状逐渐消失。研究发现利妥昔单抗治疗的NDMAR Ab脑炎患者中有2%发生过敏反应或感染，接受环磷酰胺治疗的患者中有2.5%的感染或严重淋巴细胞减少导致治疗中断[38]。
本研究的局限性在于所有纳入的抗NMDAR脑炎患者均经过一线药物治疗，因此不能完全排除一线治疗或者自发恢复带来的残余收益；其次，样本量小，随访时间相对较短，降低了结果的可靠性；最后，纳入的文献质量水平较低，且未检索其他语种和灰色文献，这也是研究结果不足之处。
尽管存在上述局限性，但考虑到针对抗NMDAR脑炎的罕见性和缺乏标准的二线治疗方案，本研究结果表明了利妥昔单抗可以有效的治疗抗NMDAR脑炎，且不良反应小，从理论机制上也是较为理想的， 但仍然需要更多高质量的对利妥昔单抗的长期疗效，安全性和治疗机制进行进一步的研究。
4 参考文献
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(收稿2020-06-29)
本文责编：张喜民
本文引用信息：苗旺，刘克锋，薛莹，乔高星，滕军放，赵杰．利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎安全性和有效性的系统评价与Meta分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2020，23(16)：1408-1413.DOI：10.12083/SYSJ.2020.16.019
Reference information：MIAO Wang，LIU Kefeng，XUE Ying，QIAO Gaoxin，TENG Junfang，ZHAO Jie.Safety and effectiveness of rituximab in the treatment of NMDAR encephalitis：a systematic review and meta-analysis[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2020，23(16)：1408-1413.DOI：10.12083/SYSJ.2020.16.019
