高泌乳素血症临床诊断新进展

王建红^{1 )} 任 毅^2)△ 尹建红²⁾ 杨 静²⁾

1)山西省心血管病医院神经内科，山西 太原 030024 2)山西医科大学第一医院内分泌科，山西 太原 030001

基金项目：国家自然科学基金(81270882)；山西省自然科学基金(2014011043－3) 

△通信作者：任毅，在读博士，主治医师。研究方向：内分泌疾病与遗传。Email：renyi_0_0@163.com

【摘要】 高泌乳素血症是临床中的常见疾病，由于采血不规范、检验技术的局限、以及临床特征复杂多样，易造成与实际病情不符的假象，为临床正确决策带来困难，需要在诊断过程中去伪存真，减少误诊、漏诊。

【关键词】 高泌乳素血症；垂体瘤；泌乳素瘤；误诊

【中图分类号】 R736.4  【文献标识码】 A  【文章编号】 1673－5110(2018)02－0230－03  DOI：10.12083/SYSJ.2018.02.060

    泌乳素，又称催乳素(PRL)，是一种由腺垂体泌乳细胞分泌的一种多肽激素。高PRL血症是由持续的血浆PRL升高引起的一系列病理生理改变。随着医学的发展，人们逐渐认识到生理性、药理性和病理性等多种因素均可引起高PRL血症，垂体PRL瘤是特别值得关注的病因，需要与其他原因鉴别。但由于采血不规范、检验技术的局限以及临床特征复杂多样，易造成与实际病情不符的假象，为临床正确决策带来困难。高PRL血症在多数科室并不少见，规范诊治需要多学科的协作。基于此，国内来自多个学科的专家在高PRL血症和垂体PRL瘤的诊治上业已达成共识^[1－5]。本文结合目前的共识、针对临床中容易混淆的常见情况进行综述，以期进一步提高广大医务工作者的认识，减少误诊、漏诊。

1.1 采血要求严格 PRL呈脉冲式分泌且具有昼夜节律，而且受应激因素影响明显，故测定基础PRL的采血要求严格。《女性催乳素血症诊疗共识(2016版)》要求：早晨空腹或进食纯碳水化合物早餐，于上午9～11时到达，先清醒静坐0.5 h，然后取血，力求“一针见血”，尽量减少应激^[3]。如能排除样本采集中的应激因素外，单次测定PRL就有诊断价值^[4]。

1.2 警惕巨PRL血症 人体中PRL存在多种形式，大量存在的是单体形式的“小PRL”，少量为共价键结合的二聚体，称为 “大PRL”；还有PRL单体与自身抗体形成的高分子量“PRL－IgG免疫复合物”，称为巨PRL，由于其分子量大，不易被清除，造成PRL分泌特别多的假象^[3，5]。

    当检测PRL水平明显增高而无典型的临床症状时，应排除巨PRL血症可能，建议予以聚乙醇处理后复查血清PRL水平^[6]。

1.3 警惕钩状效应 在激素检测时，当标本中待测抗原浓度相当高时，过量抗原与抗体结合，所测得的结果将远远低于实际含量，称为钩状效应(Hook Effect)。如果发现巨大的垂体肿瘤，同时伴有闭经－溢乳的临床表现，但是测定PRL正常或只是轻度升高，应怀疑由于PRL水平太高而导致的钩状效应，需要对血清样本进行连续性稀释以鉴别^[7]。

 

    乳腺泌乳是PRL和雌激素、孕激素等多种激素共同作用的结果。PRL在调节泌乳时起重要作用，但同时对下丘脑起负反馈作用，会影响性激素的分泌，从而影响泌乳。故PRL的水平和泌乳现象并不总保持一致。

2.1 生理状态的泌乳 垂体PRL细胞对雌激素高度敏感，雌激素是促进PRL释放的因子。妊娠期雌激素刺激垂体释放出的PRL水平很高，但同时孕激素升高抑制泌乳，故妊娠期并不表现泌乳，分娩后孕激素迅速下降出现泌乳。产后PRL水平的维持，需要乳头的刺激，当乳头被吸吮时可促进PRL快速释放(吸吮反射)，如果哺乳，产后4～6周内哺乳妇女基础PRL水平保持持续升高。如果坚持严格的母乳喂养，基础PRL水平会持续升高，并可发生产后闭经^[3]。对健康的妇女，非哺乳状态下刺激乳房也可以导致PRL水平上升。

2.2 泌乳是高PRL血症的重要表现 由于慢性PRL不适当增高，可抑制下丘脑－垂体－性腺轴功能，导致性激素分泌减少和泌乳现象。女性患者闭经－泌乳综合征是其典型表现。在单纯性闭经患者中，约15%存在高PRL血症。在闭经和泌乳同时出现的患者中，70%存在高PRL血症^[2]。男性患者也可出现乳房发育，女性化乳房，泌乳，但少见，主要表现为睾酮水平下降，生精能力下降。肝硬化患者由于雌激素及PRL在肝脏的灭活障碍，可出现乳房发育，甚至泌乳^[8－9]。

2.3 特别高的PRL血症反而不泌乳 中等高的PRL水平泌乳现象较多见，但特别高水平的PRL反而泌乳不明显。原因是特别高的PRL往往瘤体巨大，伴有明显的腺垂体功能减退，导致包括雌激素在内的多种激素分泌不足^[7]。另外高PRL水平对性轴有直接抑制作用，当性轴完全被抑制，雌激素则严重缺乏，即使PRL很高，泌乳反而不明显^[10]。

    故对最初表现为闭经－泌乳，而后泌乳现象自行消退仅有闭经的就诊患者，并不意味着改善，可能提示病情进一步进展。

    很多常用药物可引起PRL升高，称为药物性高PRL血症，其机制多为抑制内源性多巴胺的合成和(或)阻断多巴胺的作用^[11]。

3.1 精神疾病用药 抗精神病药物吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类和硫必利类均为中枢多巴胺受体阻断剂；三环类抗抑郁药或 5－羟色胺再摄取抑制剂，均可以增强中枢5－羟色胺的作用，而促进PRL的分泌^[12－14]。

3.2 消化系统用药 胃肠动力药物甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利等属于硫必利类，主要用于阻断胃肠道多巴胺受体，也作用于中枢多巴胺受体。H2 受体阻断剂包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁，通过阻断中枢H2受体而刺激PRL分泌。

3.3 高血压用药 利血平可以消耗儿茶酚胺，引起PRL升高。甲基多巴可以抑制多巴胺的合成。钙离子拮抗剂，如维拉帕米亦引起PRL增高。血管紧张素转换酶抑制剂可以减少血管紧张素Ⅱ的合成，理论上应该降低PRL的释放，但有报道提示依那普利可以导致高PRL血症^[2，7]。

3.4 雌激素类药物 雌激素类避孕药可引起PRL升高，但更年期小剂量替代雌激素一般不会引起PRL水平增高^[7]。在高PRL血症的妇女中，应用雌激素替代或避孕治疗不再引起PRL水平的变化^[7，10]。其中氯丙嗪和甲氧氯普胺的作用最强，25 mg的氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7 倍^[1，10]。甲氧氯普胺可使PRL水平升高15 倍以上^[1，10]。怀疑药物诱导的高PRL血症患者，建议终止治疗3 d或改用其他药物。如果不能终止药物治疗(如精神科用药)或高PRL血症的发生时间与药物治疗时间不吻合，建议行垂体MRI^[3]。

    垂体瘤是引起高泌乳素的常见原因^[15]，PRL瘤是最常见的垂体功能性腺瘤，约占全部垂体腺瘤的45%，是病理性高PRL血症的最常见原因，女性多见^[3]。而高PRL血症是年轻女性常见的内分泌疾病，许多非PRL瘤的疾病均可以引起病理性高PRL血症，在临床实践中容易误诊，需要鉴别。

4.1 颅内其他占位性病变 生理状态下PRL的分泌受下丘脑PIF(抑制因子)和PRF(释放因子)的双重调控，其中PIF占主导作用，即下丘脑对垂体PRL的分泌主要是抑制作用。故任何导致下丘脑－垂体联系受损的疾病，均可导致对垂体PRL分泌的抑制作用减弱，出现高PRL血症。下丘脑、垂体肿瘤及其他占位病变(如淋巴细胞性垂体炎)，甚至脑膜瘤、脑室囊肿，均可以出现PRL增高。特别注意的是，如鞍区占位，颅咽管瘤、Rathke囊肿、无功能垂体瘤，并PRL升高，极易被误诊为PRL瘤。这些情况下，一般PRL＜200 μg/L。而真正的PRL瘤，多＞200 μg/L，巨大PRL瘤甚至可达10 000 μg/L以上^[7]。

4.2 甲状腺功能减退症 该类病患约半数可见轻度高PRL血症，可能是甲状腺激素低下，负反馈调节下丘脑TRH(属于PRF)分泌增多。长期甲减患者，TRH促进PRL细胞增生，表现为PRL增高和垂体前叶增大，甚至表现为垂体腺瘤^[16]，常被误诊为PRL瘤^[17－19]。而该类患者在进行甲状腺激素替代治疗后垂体增大的情况可完全改善，故要先治疗甲减后再判断有无PRL瘤^[20]。

4.3 空蝶鞍综合征 空蝶鞍是由于鞍隔缺损或垂体体积发生改变，导致蛛网膜下腔伸展至鞍内，垂体体积缩小变扁，多数无意中发现。但部分患者可出现头痛，内分泌紊乱、视觉障碍等临床症状，称之为空蝶鞍综合征。有时由于垂体柄受牵扯，可致腺垂体功能减退和PRL升高，易被误诊为垂体瘤^[21]。也有报道空蝶鞍和被压迫后不易被发现的PRL微腺瘤同时存在，为鉴别诊断进一步增加了困难。

5.1 骨质疏松患者 长期高PRL血症可由于性腺功能减退导致进行性的骨痛、骨密度减低、骨质疏松^[22]，有时可为首诊症状。研究证实，多数高PRL血症妇女，多巴胺激动剂治疗后可以恢复性腺功能障碍和增加骨密度^[22]。故在骨量减少、骨质疏松的诊断时，要注意除外高PRL血症引起的继发性骨质疏松^[12]。

5.2 视觉异常患者 PRL瘤是最常见的垂体瘤^[23]，垂体瘤常引起眼部症状^[24]。垂体瘤最典型的视野改变是双颞侧偏盲，但由于压迫部位不同，视野缺损可表现形式迥异，晚期可出现视神经萎缩。多见于男性高PRL血症患者，症状缓慢进展，不易引起注意。直到肿瘤体积较大，压迫视交叉引起视力视野障碍或头痛时才就诊。女性患者怀孕时垂体瘤增大亦引起视力异常^[25]。

    该类患者常首诊于眼科^[26－27]，易被误诊为视神经炎、青光眼、缺血性视神经病变、视神经萎缩、眼肌麻痹综合征等眼科疾病。尤其是伴视野缺损患者，常被误诊为球后视神经炎，而且应用糖皮质激素可暂时改善视功能，进一步延误诊治。

    由于引起高PRL血症的原因多，规范的诊断能够最大限度的减少误诊、漏诊。在发现PRL增高的患者，进一步详细了解其病史及用药史，以及采血是否按要求严格执行。如遇到临床特征与实验结果不符的情况，需要进一步明察秋毫，对巨PRL血症、钩状效应等特殊现象鉴别。高PRL血症临床表现复杂多样，对于PRl瘤的诊断注意除外其他病因，避免不必要的手术和术后后遗症^[19]。对于一些不易察觉的的垂体瘤早期诊治能够减少致残率和病死率^[28]。

[1] 中国垂体腺瘤协作组.中国垂体催乳素腺瘤诊治共识(2014版)[J].中华医学杂志，2014，94(31)：2 406－2 411.

[2] 《高催乳素血症诊疗共识》编写组.高催乳素血症诊疗共识[J].中华妇产科杂志，2009，44(9)：712－718.

[3] 中华医学会妇产科学分会内分泌学组.女性高催乳素血症诊治共识[J].中华妇产科杂志，2016，51(3)：161－168.

[4] MELMED S，CASANUEVA F F，HOFFMAN A R，et al.Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia：an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96(2)：273－288.

[5] KASUM M，PAVICIC－BALDANI D，STANIC P，et al.Importance of macroprolactinemia in hyperprolactinemia[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，183：28－32.

[6] 秦辛玲，石青峰，姚军.巨泌乳素筛查在高泌乳素血症诊断中的临床意义[J].检验医学与临床，2015，12(5)：672－673.

[7] 潘长玉，金文胜.催乳素瘤及高催乳素血症[M]//陈家伦.临床内分泌学.上海：上海科学技术出版社，2011：176－185.

[8] 杜阿帅，杨京，陆爽，等.男性肝硬化患者面部皮肤损害与血清性激素水平及肝功能的关系[J].中华肝脏病杂志，2013，21(5)：354－358.

[9] 李丽，李红芳，易为，等.女性肝硬化患者性激素水平变化的初步探讨[J].临床肝胆病杂志，2017，33(1)：72－75.

[10] 毛季萍，皮银珍.泌乳素瘤[M]//廖二元，莫朝晖.内分泌学.2版.北京：人民卫生出版社，2010：491－500.

[11] CAPOZZI A，SCAMBIA G，PONTECORVI A，et al.Hyperprolactinemia：pathophysiology and therapeutic approach[J].Gynecol Endocrinol，2015，31(7)：506－510. 

[12] AJMAL A，JOFFE H，NACHTIGALL L B.Psychotropic－induced hyperprolactinemia：a clinical review[J].Psychosoma－tics，2014，55(1)：29－36.

[13] 关洁萍，梁绮媚，傅展鸿.利培酮与奥氮平对精神分裂症患者血清催乳素和血脂的影响[J].国际检验医学杂志，2017，38(14)：1 987－1 989.

[14] 孟美玲，李清伟，盛建华，等.阿立哌唑治疗抗精神病药物所致高催乳素血症的研究进展[J].精神医学杂志，2015，28(3)：232－234.

[15] 刘俐伶，庞丽红，植枝福.高催乳素血症的病因分析及其对患者生殖功能的影响[J].广西医科大学学报，2017，34(6)：847－850.

[16] 王兴洲.原发性甲状腺功能减退症与垂体反应性增生[J].医学综述，2011，17(5)：718－720.

[17] 刘晓霞，梁宗辉，李益明，等.原发性甲状腺功能减退症合并垂体增生32例临床分析[J].中华内分泌代谢杂志，2010，26(8)：666－668.

[18] 王硕，谢阳，李冲，等.原发性甲状腺功能减退症导致继发性垂体增生31例临床分析[J].中华内科杂志，2011，50(9)：786－788.

[19] NEVES C P，MASSOLT E T，PEETERS R P，et al.Pituitary hyperplasia：an uncommon presentation of a common disease[J].Endocrinol Diabetes Metab Case Rep，2015，2015：150 056.

[20] 赵艺蕾，程敬亮，张敏鸣.原发性甲状腺功能减退症致垂体增生的诊断难点与误诊分析[J].中华医学杂志，2009，89(10)：680－682.

[21] THWIN M，BROPHY B P.Hyperprolactinaemia and the empty sella[J].J Clin Neurosci，2012，19(4)：605－606.

[22] BOLANOWSKI M，HALUPCZOK J，JAWIARCZYK－PRZYBYLOWSKA A.Pituitary disorders and osteoporosis[J].Int J Endocrinol，2015，2015：206 853.

[23] ROMIJN J A.Hyperprolactinemia and prolactinoma[J].Handb Clin Neurol，2014，124：185－195.

[24] SEFI－YURDAKUL N.Visual findings as primary manifestations in patients with intracranial tumors[J].Int J Ophthalmol，2015，8(4)：800－803.

[25] YAMAGUCHI R，KOHGA H，TOSAKA M，et al.A Case of Optic Neuritis Concomitant with Pituitary Tumor During Pregnancy[J].World Neurosurg，2016，93：488.e1－488.e4.

[26] 孙建初，朱靖，傅东红，等.垂体瘤误漏诊为眼病25例分析[J].中国误诊学杂志，2011，11(13)：3 161－3 162.

[27] CHEOUR M，MAZLOUT H，AGREBI S，et al.Compressive optic neuropathy secondary to a pituitary macroadenoma[J].J Fr Ophtalmol，2013，36(6)：e101－e104.

[28] MEHTA G U，LONSER R R.Management of hormo－nesecreting pituitary adenomas[J].Neuro Oncol，2017，19(6)：762－773.

(收稿2017－08－15 修回2017－11－02)

本文编辑：关慧