高同型半胱氨酸血症与脑梗死后早期神经功能恶化的相关性研究

李贯清¹⁾  杨  瑞²⁾  靳  瑜^1)△  张  斌¹⁾  马孝天¹⁾  胡中文³⁾  庄爱霞⁴⁾

亳州市人民医院  1)神经内科三病区  2)妇产科，安徽 亳州 236800  3)皖北煤电医疗集团神经内科，安徽 宿州 234000  4)连云港市第二人民医院神经内科，江苏 连云港 222002

基金项目：连云港市科技局项目(1415)

△通信作者：靳瑜(1966-)，本科，主治医师。研究方向：脑血管疾病。Email：2102337708@qq.com

【摘要】  目的  研究同型半胱氨酸水平(homocysteine，Hcy)与脑梗死后早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)的相关性。方法  收集98例缺血性脑卒中患者临床资料，根据END诊断标准分为END组23例和非END组75例，分析血浆Hcy水平与患者发生END的相关性。结果  单因素分析示，2组C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)(t＝2.352，P＝0.027)、空腹血糖(t＝2.877，P＝0.005)、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)评分＞15(χ²＝14.111，P＜0.001)、CT早期征象(χ²＝10.867，P＝0.001)、Hcy水平＞15 mmol/L(χ²＝6.178，P＝0.013)、颅内外血管狭窄或闭塞(χ²＝7.634，P＝0.006)。多变量Logistic回归分析示，NIHSS评分＞15[优势比(odds ratio，OR)＝6.726，95%可信区间(confidence interval，CI)2.583～17.391，P＝0.001]、CT早期征象(OR＝4.365，95% CI＝1.292～12.523，P＝0.019)、颅内外血管狭窄或闭塞(OR＝2.443，95% CI＝1.244～6.394，P＝0.030)、空腹血糖＞6.1 mmol/L(OR＝1.574，95% CI＝1.081～6.087，P＝0.043)、Hcy＞15 mmol/L(OR＝3.542，95% CI＝1.295～9.461，P＝0.023)是急性期脑梗死患者发生END的独立危险因素。结论  高同型半胱氨酸血症是急性期脑梗死患者发生END的危险因素。

【关键词】  高同型半胱氨酸血症；脑梗死；早期神经功能恶化；危险因素；相关性；Logistic回归分析

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)03-0283-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.03.072

LI Guanqing^*，YANG Rui，JIN Yu，ZHANG Bin，MA Xiaotian，HU Zhongwen，ZHUANG Aixia

^*Ward Three of Neurology，People's Hospital of Bozhou，Bozhou 236800，China

【Abstract】  Objective  To investigate the correlation between homocysteine level and early neurological deterioration in patients (END) with ischemic stroke.Methods  The baseline cilinical data，imaging and laboratory test results in patients with ischemic stroke were collected.The patients were divided into either END group or a non-END group according to occurrence of early neurological deterioration.The relationship between homocysteine level and early neurological deterioration was analyzed.Results  A total 98 patients with ischemic stroke were enrolled，including 23 patients in END group and 75 patients in non-END group.Single factor logistic regression analysis showed that C-reactive protein(t＝2.352，P＝0.014)，fasting glucose(t＝2.877，P＝0.005)，as well as NIHSS score＞15 (χ²＝14.111，P＜0.001) and signs of early cerebral infarction on CT (χ²＝10.867，P＝0.001)，the level of Hcy＞15 mmol/L (χ²＝6.178，P＝0.013)，intra/extra ranial stenosis (χ²＝7.634，P＝0.006) were significant different.Multivariate Logistic regression analysis indicated that NIHHS score＞15 (odds ratio [OR] 6.726，95% confidence interval [CI] 2.583-17.391，P＝0.001)；signs of early cerebral infarction on CT(OR＝4.365，95% CI＝1.292-12.523，P＝0.019)；intra/extrac ranial stenosis (OR＝2.443，95% CI＝1.244-6.394，P＝0.030) and  fasting glucose＞6.1 mmol/L(OR＝1.574，95% CI＝1.081-6.087，P＝0.043)，the level of Hcy ＞15 mmol/L(OR＝3.542，95% CI＝1.295-9.461，P＝0.023) were the independent risk factors for occurring END in patients with acute ischemic stroke.Conclusion  The increased level of Hcy was the independent risk factors for occurring EDN in patients with acute ischemic stroke.

【Key words】  Homocysteine；Acute ischemic stroke；Early neurological deterioration；Risk factor；Correlation；Logistic regression analysis

        进展性脑卒中也称早期神经功能恶化(early ne-urological deterioration，END)，是指急性缺血性脑卒中发病早期出现的神经功能加重，占缺血性脑卒中的20%～40%，其中约50%发生在入院后24 h^[1-3]。本研究采用回顾性分析，探讨同型半胱氨酸水平和END的相关性，为END的早期发现及积极干预提供依据。

1．1  研究对象  连续纳入2015-07—2017-07在亳州市人民医院神经内科住院的急性缺血性脑卒中患者。纳入标准：(1)年龄30～85岁；(2)符合第4届脑血管病学术会议通过的缺血性脑卒中诊断标准；(3)发病至就诊24 h内。排除标准：(1)短暂性脑缺血发作或合并脑出血；(2)入院时有严重意识障碍或生命体征不稳定或严重并发症而不能配合神经功能评分者；(3)脑梗死后出血转化；(4)伴严重脏器功能不全；(5)临床资料不全者；(6)近3个月服用影响Hcy检测结果的药物，如叶酸、维生素B₆、维生素B₁₂等。根据病情分为END组与非END组。END的诊断标准：采用斯堪的纳维亚卒中量表(Scandinavian stroke scale，SSS)对缺血性脑卒中进行评分，意识水平、眼球运动、上下肢活动中任意值下降≥2分和(或)言语功能评分下降≥3或在发病后卒中相关死亡，即诊断为END^[4]。

1．2  资料收集  全面收集患者的一般情况、临床特征、既往史、实验室检查指标、影像学资料。所有患者入院次日清晨抽取空腹静脉血进行检查，包括血脂、血糖、CRP和同型半胱氨酸。(1)高血压：既往有高血压史或入院确诊为原发性高血压；(2)既往有糖尿病史或入院后诊断为糖尿病；(3)高脂血症：既往有高脂血症史，或本次住院期间以下任意一项异常，总胆固醇≥5.50 mmol/L，三酰甘油≥1.69 mmol/L，LDL≥3.10，HDL≤0.90 mmol/L；(4)吸烟：几乎每天吸烟、吸烟平均≥1支/d，时间≥1 a^[5]；(5)饮酒：几乎每天饮酒，平均乙醇摄入量≥50 g/d；(6)早期CT征象：入院后24 h内头颅CT异常，表现为梗死区早期低密度灶、局部脑组织肿胀，脑沟回变浅、消失和轻微占位效应；(7)颅内外血管狭窄或闭塞：检测血管主要包括双侧颈总动脉、双侧颈内动脉、双侧椎动脉及基底动脉、双侧大脑中动脉、双侧大脑前动脉及大脑后动脉。血管狭窄定义为MRA或CTA检查提示血流成像丢失，管腔节段变细甚至缺失。

1．3  统计学分析  采用SPSS 18.0软件行统计学分析。计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验；正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；以单因素分析中P＜0.1的变量为自变量，END为因变量，行多变量Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

        共收集108例，排除脑梗死后出血1例，入院后即有严重意识障碍3例，临床资料不全5例，1例入院前口服叶酸片，最终纳入98例；23例(23.5%)为END组，75例(76.5%)为非END组。其中约60.8%(14例)入院后24 h发生END，约91.3%(21例)入院后72 h进展为END。2组年龄、性别、既往高血压史或缺血性脑卒中及TIA、冠心病、吸烟史、饮酒史等差异无统计学意义(P＞0.05)。2组总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、纤维蛋白原等差异无统计学意义(P＞0.05)。2组CRP、空腹血糖、NIHSS评分＞15、CT早期征象、Hcy水平＞15 mmol/L、颅内外血管狭窄或闭塞差异均有统计学意义(P＜0.05，表1)。

变量	END组(n＝23)	非END组(n＝75)	t/u/χ2值	P值
年龄/岁	68.18±12.98	66.84±9.48	0.543	0.67
男性	12(52.2)	37(49.3)	0.057	0.812
高血压	15(65.2)	40(53.3)	1.01	0.315
糖尿病	11(47.8)	17(22.7)	5.46	0.019
高脂血症	10(43.5)	18(24.0)	3.272	0.07
缺血性心脏病	7(30.4)	21(28.6)	0.051	0.821
既往缺血性脑卒中或TIA	6 (26.1)	16 (21.3)	0.228	0.633
吸烟	8 (34.8)	27(36.0)	0.111	0.915
饮酒	4(17.4)	19(25.3)	0.618	0.432
空腹血糖	8.19±2.97	6.32±2.65	2.877	0.005
CRP	5.78±1.71	4.83±1.69	2.352	0.027
入院时总胆固醇(mmol/L)	4.05±0.97	4.18±0.95	0.571	0.653
入院时三酰甘油(mmol/L)	2.12±0.86	1.85±0.64	0.602	0.584
入院时HDL(mmol/L)	1.19±0.35	1.08±0.31	1.466	0.118
入院时LDL(mmol/L)	2.98±0.87	2.95±0.72	0.162	0.815
纤维蛋白原	3.19±1.11	3.09±0.78	0.484	0.741
Hcy＞15 mmol/L	16(69.7)	30(40.0)	6.178	0.013
CT早期征象	9(39.1)	6(8.0)	10.867	0.001
入院时NIHSS评分＞15分	14(60.9)	15(20.0)	14.11	＜0.001
颅内外血管狭窄或闭塞	10(43.5)	12(16.0)	7.634	0.006

  注：HDL：高密度脂蛋白胆固醇；LDL：低密度脂蛋白胆固醇

        进一步多变量Logistic回归分析显示，NIHSS评分＞15分、CT早期征象、颅内外血管狭窄或闭塞、空腹血糖＞6.1 mmol/L、Hcy＞15 mmol/L与脑梗死后END的发生显著相关(表2)。

变量	OR值	95% CI	P值
NIHSS评分＞15分	6.726	2.583～17.391	0.001
CT早期征象	4.365	1.292～12.523	0.019
颅内外血管狭窄或闭塞	2.443	1.244～6.394	0.03
空腹血糖＞6.1 mmol/L	1.574	1.081～6.087	0.043
Hcy＞15 mmol/L	3.542	1.295～9.461	0.023

        END患者的致残率和病死率较一般卒中明显增高，且大多数患者在入院后24 h出现神经缺损症状加重、病情加重，是脑梗死治疗的潜在纠纷风险点。本文探讨END相关的临床指标，准确预测及尽早干预END，对改善END预后具有指导意义。其中，临床预测指标包括入院时神经功能缺损评分、糖尿病史、低血压或血压波动和心房颤动等^[3，6-8]；影像学指标包括脑梗死面积或体积、头颅CT早期征象及头颅MRA或CTA提示颅内外血管狭窄或闭塞^[3，9]。实验室指标包括血同型半胱氨酸水平、CRP、基线血糖、HDL及LDL、血清铁蛋白等^[10-12]。本研究单因素分析显示，糖尿病史、血CRP、空腹血糖水平、同型半胱氨酸水平、入院时NIHSS评分＞15分、头颅CT早期征象、颅内外血管狭窄或闭塞差异有统计学意义。进一步行多因素Logistic回归分析显示，NIHSS评分＞15、CT早期征象、颅内外血管狭窄或闭塞、空腹血糖＞6.1 mmol/L、Hcy＞15 mmol/L是脑梗死后END的独立危险因素。

        同型半胱氨酸是一种含硫的非必需氨基酸，主要由食物中蛋氨酸脱甲基后生成。研究显示，Hcy参与血管内皮损伤后修复、血管平滑肌增殖过程，与血管动脉粥样硬化、血栓形成有关^[13]。也有研究显示，Hcy会使氧自由基的产生加快，导致血管内皮细胞损伤，使动脉粥样硬化速度加快^[14]。近年来研究显示，高Hcy血症是脑血管疾病的高危因素，也与END的发生关系密切，是预测END的独立危险因素。KWON等^[15]纳入396例脑梗死患者，约57例(14.4%)发生进展性脑梗死，多因素分析显示，高水平Hcy(＞10.3 mmol/L)是END的独立危险因素(OR＝3.06，95% CI 1.18～9.51，P＝0.023)。本研究中，以Hcy＞15 mmol/L作为截断值进行的回归分析显示，HHcy可显著增加END的发生率(OR＝3.542，95% CI＝1.295～9.461，P＝0.023)，即HHcy脑梗死患者发生END风险是Hcy正常水平患者的3.542倍。

        本研究得到的结果与既往研究有一致和不同之处。SIEGLER等^[16]研究显示，高NIHSS评分是END的独立预测因素，NIHSS评分每增加1分，END发生率增加约7%。本研究同样证实，NIHSS评分＞15分是END 的独立危险因素。研究报道，炎性物质CRP与缺血性脑卒中临床预后密切相关^[17-18]。王艳等^[19]研究证实，高水平CRP可能是急性缺血性脑卒中早期预后不良的独立危险因素。HOU等^[20]研究认为，入院时CRP水平与卒中短期预后有关，入院时低水平CRP是急性期缺血性脑卒中3个月良好预后的保护因素。也有研究表明，进展性脑梗死患者CRP水平显著增高^[21-22]。CRP水平与END的发生独立相关，基线CRP水平是END的危险因素^[10]。本研究单因素分析显示，CRP水平在2组间差异有统计学意义，进一步多因素分析未显示CRP水平增高与END存在相关性。RYU等^[11]研究显示，高水平HDL是END的保护因素(OR＝0.307，95% CI 0.17～0.80，P＝0.012)，而本研究未显示HDL水平与END存在关联。

        本研究不足之处：样本量有限、存在偏倚；既往史方面，因患者对自身健康关注程度差异存在信息偏倚；本研究系回顾性研究，END判定存在一定主观因素，同时，因患者发病到就诊存在时间窗，可能入院前已经发生END，而入院后病情趋于平稳，从而被归为非END组，从而对结果产生影响。因此，期待多中心、随机对照的临床研究。

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(收稿2017-04-18  修回2017-12-20)

本文编辑：夏保军

本文引用信息：李贯清，杨瑞，靳瑜，张斌，马孝天，胡中文，庄爱霞．高同型半胱氨酸血症与脑梗死后早期神经功能恶化的相关性研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(3)：283-286.