免疫相关因子对结核性脑膜炎诊断的研究进展

陈建华¹⁾  杨小艳²⁾  冯  飞³⁾  罗  勇^3)△

1)遵义医学院，贵州 遵义 563000  2)贵州航天医院神经内科，贵州 遵义 563000  3)遵义医学院第三附属医院神经内科，贵州 遵义 563000

基金项目：遵义市科学技术局、遵义市第一人民医院联合科技研发资金项目[编号：(2015)12号]；贵州省千层次创新型人才(编号：[2015]25号)；贵州省科技计划项目(编号：[2017]5782号)

作者简介：陈建华，Email：1396744194@qq.com

△通信作者：罗勇，Email：1322869265@qq.com

 

【摘要】  结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是一种累及脑膜和脊膜的中枢神经系统(central nervous system，CNS)感染性疾病，也是一种常见的肺外结核病，具有较高的病死率和致残率。但由于其起病隐匿，早期阶段的临床表现及脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常规、生化检查结果不典型，导致早期诊断较困难，且容易误诊，从而影响患者的生活质量。TBM的早期诊断和治疗可以减少神经系统并发症，改善患者的预后，降低病死率。但是目前仍缺少一种快速、准确的检测方法来诊断TBM。因此，探索早期诊断TBM的检测方法刻不容缓。本综述从免疫学相关因子方面阐述对TBM诊断的研究进展。

【关键词】  结核性脑膜炎；免疫因子；脑脊液；中枢神经系统；肺外结核病

【中图分类号】  R512.3    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2019)01-0093-05  DOI：10.12083/SYSJ.2019.01.019

 

CHEN Jianhua¹⁾，YANG Xiaoyan²⁾ ，FENG Fei³⁾，LUO Yong³⁾

1)Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China；2) Department of Neurology，Guizhou Aerospace Hospital，Zunyi 563000，China；3)Department of neurology，the Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China

【Abstract】  Tuberculous meningitis (TBM) is a central nervous system (CNS) infectious disease involving the meninges and meninges.It is also a common extrapulmonary tuberculosis with high mortality and mortality.However，due to its insidious onset，the clinical manifestations and cerebrospinal fluid (CSF) routine and biochemical tests are not typical in the early stages，leading to early diagnosis and difficulty in misdiagnosis and affecting patients' quality of life.Early diagnosis and treatment of TBM can reduce neurological complications，improve patient outcomes，and reduce mortality.However，there is still a lack of a fast and accurate detection method to diagnose TBM.Therefore，it is imperative to explore early detection Methods for TBM.This review describes the advances in the diagnosis of TBM from the aspects of immunological related factors.

【Key words】  Tuberculous meningitis；Immune factor；Cerebrospinal fluid；Diagnosis；Central nervous system；Extrapulmonary tuberculosis  

 

        结核性脑膜炎(TBM)是一种常见的肺外结核病，5%～15%累及神经系统。近年来，由于结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)基因的变异和获得性免疫缺陷疾病(AIDS)的增多，结核病的患病率和致死率有所升高。研究发现，艾滋病感染者患TBM的风险最高^[1]。据WHO统计，2016年全球有1 040万新发结核病例，且37.40万人死于TBM^[2]。虽然CSF培养是诊断TBM的金标准，但其所需时间长，敏感度低而限制了在临床上的实际应用价值^[3]。另外TBM的临床表现及常规检查缺乏特异性，当患者神经系统症状明显(如脑神经麻痹^[4]、视盘肿胀^[5]、颅压增高、意识水平改变)时，患者可能留有永久性的后遗症^[6]。TBM的早期诊断和治疗的延误，将严重影响患者的预后^[7-8]，甚至是致命的^[9]。目前尚缺乏经济、简便的实验方法来早期诊断TBM。因此，寻找一种更为快速、方便、可靠的诊断方法很有研究价值。

 

1．1  γ干扰素  γ干扰素释放试验(gamma interferon release assays，IGRAs)是T细胞介导的体外测试技术，当人体感染MTB，接受其特异性抗原刺激后，T细胞产生免疫应答，当再次接受结核特异性抗原刺激后，活化的T细胞产生γ干扰素(gamma interferon，IFN-γ)，可反映机体受MTB感染后的免疫应答状态^[10]。目前临床上采用结核感染T细胞斑点检测(tuberculosis infection T cell spot test，T-SPOT.TB)和酶联免疫吸附实验法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测IFN-γ的浓度。PAN等^[11]采用T-SPOT.TB法检测患者CSF的IFN-γ含量，结果发现CSF中IFN-γ的曲线下面积(area under curve，AUC)为0.81，敏感度60.80%，特异性97.20%，表明T-SPOT.TB的诊断准确度高于常规实验室检测。T-SPOT.TB的高特异性使其成为TBM快速诊断中有用的检测方法。此实验灵敏度低的原因可能是样本数的不足影响了实验的检测结果。但该方法不能区分结核感染是处在潜伏期还是活动期，从而影响了T-SPOT.TB在临床上的广泛应用^[12]。另外，T-SPOT.TB费用较高，CSF中细胞数较少，也限制了其在临床应用的推广。与T-SPOT.TB相比，用ELISA检测CSF中的IFN-γ更为简便，快速，且所需CSF量较少，可以对TBM的诊断提供一种方便的检测手段。LU等^[13]采用ELISA检测TBM患者CSF的IFN-γ水平，发现IFN-γ的AUC为0.82，当IFN-γ界值为81.36pg/mL时，灵敏度为83.00%，特异度为85.00%，且研究发现通过T-SPOT.TB检测TBM患者外周血和ELISA检测CSF中IFN-γ水平，可使诊断TBM的特异度和阳性预测值达到100%，表明联合T-SPOT.TB检测外周血和ELISA检测CSF中IFN-γ可以提高TBM的诊断率。

1．2  早期分泌性抗原靶-6  早期分泌性抗原靶-6(early secretory antigen target-6，ESAT-6)是一种由MTB早期分泌的蛋白质，主要存在于致病性MTB中，具有较高的特异性，只有当感染MTB时，其含量明显增高，因此，ESAT-6可作为TB感染的一项敏感标志物^[14-15]。SONG等^[16]使用免疫组化检测ESAT-6，探讨MTB抗原在CSF单核细胞中的阳性表达诊断TBM的意义，结果发现TBM患者CSF中MTB抗原阳性百分比高于病毒性脑膜炎和健康对照组(P＜0.01)，TBM的敏感度90.00%，特异度92.00%，表明ESAT-6在CSF单核细胞中的阳性表达有助于TBM的早期诊断。也有研究者使用ELISA方法探索ESAT-6对TBM的诊断价值，结果发现其灵敏度88%，特异性92.00%，且TBM患者ESAT-6的平均浓度显着高于非TBM组，表明ELISA检测TBM患者的CSF中的ESAT-6有助于TBM的早期诊断，且是一项具有高灵敏度和特异度的免疫诊断方法^[17]。但研究者未对比ESAT-6在其他脑膜炎中表达的特异性。因此，仍有待进一步研究ESAT-6在TBM和其他脑膜炎中的诊断价值。

1．3  培养滤液蛋白10  培养滤液蛋白10 (culture filtrate protein-10，CFP-10)是由MTB早期分泌，由Rv3874基因编码的一种低分子蛋白，只存在于致病性MTB中，在卡介苗及其他分枝杆菌中不存在^[18]。目前已有报道CFP-10可用于结核性胸腔积液的研究^[19]。另有研究者使用胶体金免疫层析法(colloidal gold immunochromatographic strips，ICSs)来检测人体痰液、血浆和胸腔积液的CFP-10水平，培养上清液的结果显示，CFP-10开发的ICSs灵敏度91.20%，特异性88.20%，表明ICSs 是检测MTB快速，简单且相对有效的方法，是TB的潜在筛查工具^[20]。KASHYAP等^[21]研究发现，CFP-10诊断TBM的灵敏度86%，表明这种检测方法快速、简单、灵敏，可常规用于病理学实验室支持临床TBM的诊断。

1．4  神经元特异性烯醇化酶  神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神经元和神经内分泌细胞中特殊类型的酸溶性蛋白质。研究表明^[22]，NSE的水平对多种神经系统疾病，如癫痫发作、急性脑卒中和脑损伤具有重要意义，可反映受影响细胞的损伤状态。INOUE等^[23]提出，NSE可以作为神经元损伤的标志，特别是脑膜炎。SONG等^[24]探讨NSE对TBM的临床价值，发现TBM组中CSF的NSE水平明显高于其他类型的脑膜炎组及对照组，认为NSE有助于TBM的诊断和鉴别诊断。也有研究发现合并急性粟粒性结核和TBM患者的NSE水平明显高于单纯急性粟粒性结核患者及疑似脑膜炎患者，且TBM患者与CSF中NSE的高表达显著相关，结论为早期检测CSF中NSE的表达水平对急性粟粒性结核继发的TBM的诊断具有重要价值^[25]。

1．5  miR-29a  微小RNA(microRNA，miRNA)是一种非编码竞争性内源性的单链RNA，其作用是从转录后水平调节基因的表达，可以参与有机体和细胞生物学的过程^[26]。最近有人提出，miRNA可作为结核的有用生物标志物，可能是疾病发病机制中的重要组成部分^[27]。YAGI等^[28]认为，miRNA 可反映大脑的病理过程。有研究表明，miRNA在肺结核感染的过程中起着重要的作用^[29]。在各种miRNA中，miR-29a、miR-155、miR-155-5p、miR-125b、miR-3179a、miR-147可能是TB诊断的潜在生物标志物^[30]。PAN等^[31]通过定量实时聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)评估miR-29a在外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)和CSF中的表达对儿童TBM的诊断价值，发现miR-29a在PBMC中的AUC为0.85，灵敏度为67.20%，特异度为88.50%，CSF中的AUC为0.89，灵敏度为81.10%，特异度为90.00%，两者联合检测的AUC为0.93，灵敏度和特异度分别为84.40%和95.38%，提示miR-29a有助于儿童TBM的早期诊断，可减低误诊率、病死率和致残率。但miR-29a在儿童TBM的应用仍处于研究阶段，TBM感染的机制和诊断价值有待进一步研究。

 

2．1  ESAT-6联合IFN-γ  王娟娟等^[32]用ELISA法检测患者CSF中的 ESAT-6 和IFN-γ水平，结果显示，ESAT-6的灵敏度、特异度、准确度分别为78.50%、90.20%、93.40%，IFN-γ的灵敏度、特异度、准确度分别为65.80%、78.40%、84.20%，而联合检测的灵敏度、特异度、准确度分别为87.60%、95.30%、97.30%。由此可见，两者联合可明显提高诊断的灵敏度、特异度和阳性结果准确度，有助于TBM的早期临床诊断。

2．2  ESAT-6联合IFN-γ及ADA  腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)是一种与机体细胞免疫活性有关的核酸代谢酶，能使腺嘌呤核苷生成次黄嘌呤核苷。当人体感染MTB后，T淋巴细胞可通过增殖、分化，使机体产生炎症反应。ADA的含量在T淋巴细胞中较高，TBM的病理过程伴随着巨噬细胞和淋巴细胞的增多，因此，ADA可用于TBM的诊断。研究者^[33]发现，ADA对TBM诊断的敏感度和特异度分别为89.00%和91.00%。检测ESAT-6、IFN-γ以及ADA水平，结果发现TBM重症组的各指标水平均高于轻症组及对照组，相对单个指标来说，两者甚至三者联合检测能提高对TBM诊断的灵敏度和准确度，以三者联合检测提高的幅度较显著。可见指标的联合检测可提高TBM的检出率，给临床上TBM的诊断和病情的评估带来很大帮助。

2．3  ESAT-6联合IFN-γ及IL-8  白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)是在MTB感染或细菌的脂多糖刺激下由单核细胞产生并释放到血流或组织液中的一种炎症因子，可参与细胞免疫和介导炎症反应，从而清除MTB的作用，但也能透过血脑屏障造成脑组织的损伤。已有学者发现^[34]，在MTB感染的组织中证实了IL-8信使RNA的存在，表明IL-8是参与结核性肉芽肿细胞募集的重要趋化因子之一。当活动性结核感染时，患者体内的抗原特异性B淋巴细胞过度表达IL-8。TBM患者CSF中IL-8含量明显高于VM组及非感染性神经系统疾病组，表明IL-8参与TBM的病理生理过程。检测CSF中ESAT-6、IFN-γ和IL-8，结果发现，TBM组急性期的各项指标均高于正常对照组，且三者联合检测能明显提高对TBM诊断的灵敏度、特异度、阳性检测值及阴性检测值，给TBM的早期诊断带来一定的临床价值。

2．4  IFN-γ、ADA联合MMP-9  基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是由单核细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等分泌的一种基质金属蛋白酶，能降解Ⅳ型、Ⅴ型胶原及细胞外基质中明胶和纤维蛋白原。最近，MAILANKODY等^[35]研究发现，TBM患者的CSF中MMP-9水平是升高的。研究表明^[36]，TBM组MMP-9水平明显高于病毒性脑膜炎组及对照组。更有研究表明^[37]，MMP-9可能成为TBM的治疗靶点。MMP-9水平的抑制，有益于TBM的治疗及神经系统并发症的改善^[38]。联合检测TBM患者CSF中IFN-γ、MMP -9和ADA水平，结果发现各指标在急性期明显高于其恢复期及对照组，表明单独检测各指标的敏感度、特异度及阳性率较低，二联检测能提高各项检测度，以三者联合检测提高的最显著。

2．5  ESAT-6、IL-10、TNF-α联合IFN-γ  白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)是一种免疫抑制因子，可通过抑制促炎细胞因子的产生参与机体的免疫应答和炎症反应。在结核患者中，IL-10的表达水平会升高。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是由单核细胞、淋巴细胞等分泌的一种细胞因子，具有抗病毒、细菌、诱发炎症反应及调节免疫功能的作用。与对照组相比，TBM患者CSF中TNF-α明显增高。TBM患者CSF中IL-10、TNF-α、ESAT-6及IFN-γ较对照组明显增高，联合检测能提高诊断TBM的检出率，有助于TBM的早期诊断。

        TBM具有较高的发病率和病死率，而TBM的早期诊断仍是一个难题，目前仍缺少一种快速、准确的检测方法早期诊断^[39]。上述免疫相关指标中，ELISA法检测IFN-γ可为TBM的早期诊断提供一定的价值，值得进一步研究。T-SPOT.TB检测外周血和ELISA检测CSF中IFN-γ可以提高TBM的诊断率。另外ELISA检测TBM患者的CSF中的ESAT-6是一项具有高灵敏度和特异度的检测方法，有助于TBM的早期诊断。而NSE有助于TBM的诊断和鉴别诊断，可作为CNS感染的标志物之一，且早期检测NSE的水平对急性粟粒性结核继发的TBM的诊断具有重要价值。qRT-PCR检测PBMC和CSF中的miR-29a水平有助于儿童TBM的早期诊断。而多项指标联合检测能提高TBM的检出率，对临床上TBM的早期诊断具有重要意义。但上述某些指标目前研究尚少，仍需进一步探索研究其诊断价值。

 

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(收稿2019-01-05)

本文责编：张喜民

本文引用信息：陈建华，杨小艳，冯飞，罗勇．免疫相关因子对结核性脑膜炎诊断的研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2019，22(1)：93-97.DOI：10.12083/SYSJ.2019.01.019

Reference information：CHEN Jianhua，YANG Xiaoyan，FENG Fei，LUO Yong.Research progress in the diagnosis of tuberculous meningitis by immune related factors[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2019，22(1)：93-97.DOI：10.12083/SYSJ.2019.01.019